Целиакия

Целиакия, аллергия на пшеницу, нецелиакийная чувствительность — эти понятия часто путают. Мы разложили все по полочкам. В этой статье, по большей части, речь пойдет именно про целиакию, самую тяжелую форму непереносимости. Обещаем в будущем сделать цикл статей и рассказать про все «глютеновые болезни».

Что такое глютен

C латинского gluten переводится как клей. На русском это вещество обычно называют клейковиной. Понятие объединяет сразу несколько белков разных злаков: пшеница — глиадин, рожь — секалин, ячмень — хордеин. Именно эти белки образуют липкую сеть, благодаря которой тесто такое вязкое и эластичное.

Глютен, согласно FSA (Food Standards Agency), входит в список аллергенов, которые производитель обязан указывать на упаковке продукции

Почему появляется аллергия на глютен

Аллергия — лишь одна из «плохих» реакций на клейковину. Кроме нее выделяют истинную непереносимость и просто чувствительность.

  1. Целиакия — истинная непереносимость. Аутоиммунное заболевание с поражением сразу многих органов. Носит хронический характер и возникает, если есть генетическая непереносимость глютена.
  2. Аллергия на глютен — обратимая реакция иммунной системы на белки клейковины без генетической предрасположенности. В частности, реакция на пшеницу встречается у 60% детей и часто исчезает уже к 12 годам. Как проявляется: заложенность носа, чихание, покраснение кожи, насморк, затрудненное дыхание, диарея.
  3. Нецелиакийная чувствительность к глютену (НЦЧГ) — не аллергическая и не генетически обусловленная реакция на клейковину. Однако она может вызывать типичные признаки непереносимости глютена. Симптомы есть, но нет диагноза генетической болезни или аллергии — значит, это НЦЧГ.

Непереносимость глютена: как определить, что у вас целиакия

Как выражается целиакия? В том-то и дело, что часто — никак. Она может долгое время протекать бессимптомно и впервые проявиться уже в преклонном возрасте. Болезнь могут спровоцировать беременность и роды у женщин, стрессовые ситуации, инфекции, лечение антибиотиками.

При этом организм воспринимает клейковину как патоген, то есть крайне нежелательного гостя. Иммунная система встречает его защитными иммунными комплексами.

Проблемы с желудочно-кишечным трактом

Стенки кишечника выстланы крошечными ворсинками. Они увеличивают площадь контакта с пищей и усиливают всасывание нутриентов.

Под действием иммунных комплексов кишечник воспаляется, его слизистая оболочка серьезно страдает. Ворсинки повреждаются, всасывание становится хуже. Итог — нарушение кишечных функций (диарея, вздутие живота).

Железодефицитная анемия (малокровие)

Одно из серьезных последствий целиакии. В двух словах: это когда в крови мало эритроцитов (красных кровяных клеток) или в самих эритроцитах мало гемоглобина (белка, который переносит кислород).

Как мы уже сказали, при целиакии полезные вещества всасываются в кишечнике хуже. В том числе и элементы, необходимые для синтеза гемоглобина: витамин В12, фолиевая кислота и железо.

Гормональный дисбаланс

Для поддержания баланса гормонов в организме необходимы питательные вещества. При целиакии всасывание витаминов и микроэлементов нарушается — значит, возможны нарушения гормонального фона.

Это может сказаться и на работе репродуктивной системы. Вероятные проявления целиакии у женщин: задержки полового развития, нерегулярность менструального цикла, бесплодие, ранняя менопауза, невынашивание беременности.

Другие возможные осложнения

Образующиеся иммунные комплексы влияют на состояние опорно-двигательного аппарата, головного мозга, нервных волокон, печени, почек, кожи. Несколько примеров:

  • Кости становятся менее плотными (остеопороз) или более мягкими (остеомаляция). Итог — повышенный риск переломов.

  • Боли в суставах.

  • Кариес.

  • Головные боли и усталость.

  • Онемение и покалывание в ногах и руках, проблемы с равновесием, бессонница, депрессия — все это из-за проблем с нервной системой.

  • Герпетиформный дерматит — специфическая сыпь на локтях, коленях, теле, коже головы. Сопровождается зудом и волдырями.

Лабораторные подходы диагностики целиакии

Изменения слизистой приводят к характерной клинике со стороны желудочно-кишечного тракта. Прежде всего, это диарея, обусловленная лактозной недостаточностью, вследствие большого количества не переваренных углеводов в тонком кишечнике. Последствием бактериального роста в тонком кишечнике становится значительное газообразование с формированием характерного целиакийного вздутого живота. На «целиакийный живот» у детей часто обращают внимание педиатры перед направлением пациентов на специфическое обследование. У взрослых пациентов вздутие живота обычно не так выражено и реже служит поводом для углубленного обследования.

У многих пациентов отмечается боль, тошнота и анорексия. Ферментативная недостаточность печени приводит к нарушению всасывания жиров, в ряде случаев запорам. Нарушается всасывания многих витаминов и микроэлементов, приводящих к задержке роста, анемии, коагулопатии, рахиту и остеопорозу и ряду других симптомов и синдромов.

Синдромы поражение ЖКТ Клиника
Нарушение всасывания углеводов, вторичная лактозная недостаточность Диарея,боль в животе;вздутие живота с формированием характерного «целиакийного живота»;
Нарушение всасывания жиров Запоры и нерегулярный стул;Анорексия, тошнота
Нарушение функции печени Увеличение печеночных ферментов
Дефицит всасывания железа и фолата Микроцитарная анемия
Дефицит витамина К Коагулопатия
Дефицит вит. D Рахит, гипокальциемия,Остеопороз у взрослых
Развитие и рост Задержка роста, задержка полового развития
Лимфома кишечника (крайне редко) Нарушение моторики, кишечная непроходимость, обычно после 50 лет

Кроме симптомов со стороны ЖКТ, у больных целиакией отмечается значительное число характерных «внекишечных признаков»заболевания. Часто отмечается артрит (без деформаций), рецидивирующий афтозный стоматит (еще одно аутоиммунное заболевание), герпетиформный дерматит (обусловленный антителами к эпидермальной форме тканевой трансглутаминазы), гипоплазия эмали зубов, эпилепсия и психиатрические проявления, бесплодие и задержка полового развития. Характерно, что при многих внекишечных проявлениях целиакии назначение безглютеновой диеты приводит к исчезновению или регрессу симптоматики. Даже кратковременное потребление пищи богатой глиадином приводит к быстрому возвращению симптоматики. При этом восстановление изменений после возвращения к безглютеновой диете может занять длительное время (3-6 месяцев).

Внекишечные проявления целиакии
Артрит Недеформирующий артрит отмечается в течении жизни у многих больных
Рецидивирующий афтозный стоматит Рецидивирующий афтозный стоматит отмечается 30-35% больных с целиакией (Shakeri R, 2009). Представляет собой идиопатическое аутоиммунное заболевание , поражающее до 5% населения, рецидивы не менее 3 раз за последние 3 года. Выделяют преобладающую минорную форму, реже отмечаются основная форма с рубцеванием (болезнь Саттона) и герпетиформный стоматит
Герпетиформный дерматит Заболевание возникает у 5-10% больных с целиакией. Характеризуется везикулярными высыпания на разгибательных поверхностях конечностей. Диагностика основана на прямой иммунофлюресценции биопсий кожи — крупногранулярные отложения IgA в сосочковом слое кожи (тест 01.02.15.315)
Гипоплазия эмали Нарушение минерализации эмали типично для больных целиакией и проявляется характерными бороздками и пигментацией и приводит к быстрому кариесу
Остеопороз и рахит Причиной остеопороза рассматривается нарушение всасывания витаминов и микроэлементов в кишечнике. В ряде случаев диета приводит к увеличению минерализации костной ткани.
Низкий рост Расценивается как последствия нарушения всасывания
Эпилепсия и психиатрические проявления Причина остается спорной
Бесплодие и спонтанные аборты Причины недостаточно охарактеризованы

Эксперты ESPGHAN (критерии 2012 года) четко определили перечень лиц, нуждающихся в обследовании для выявления целиакии. Целиакию следует подозревать у детей и подростков, у которых отмечаются необъяснимые симптомы, включающие хроническую или перемежающую диарею, задержку роста и развития, потерю веса, задерку полового созревания, аменорею, железо-дефицитную анемию, понос и рвоту, хронические боли в животе, вздутие и схватки, хронические запоры, хроническую слабость, редицивирующий афтозный стоматит, герпетиформный дерматит, перелом вследствие небольшой травмы/остеопении/остеопороза и повышение печеночных ферментов. Лица, входящие в группу риска по целиакии включают: бессимптомные дети и подростки с сахарным диабетом 1 типа, синдромом Дауна, аутоиммунным тиреоидитом, синдромами Турнера и Вилямса, селективным дефицитом IgA, аутоиммунными заболеваниями печени, а также кровные родственники больных целиакией.

Антитела и критерии диагностики целиакии

Первым описанием антител к эндомизию (АЭА) при целиакии относится к 1983 году, когда они были случайно выявлены на пищеводе обезьяны при обследовании больных с герпетиформным дерматитом (Chorzelsky et al.). С этого момента выявление антиэндомизиальных антител стало основным методом серологической диагностики целиакии, в значительной мере заменив менее клинически надежные антитела к глиадину.

В 1997 году Dieterich путем сорбции с очищенным белком, полученным из клеточных линий, показал, что основным антигеном АЭА является тканевая трансглутаминаза. Тканевая трансглутаминаза (ТТГ) представляет собой распространенный кальций-связывающий фермент. Его основной функцией является образование перекрестных связей между белками за счет реакции между глутамином в одном белке и лизином в другом. Существует 5 изоформ этого фермента, которые отличаются по тканевой локализации. В желудке преимущественно экспрессируется 2 тип ТТГ (ТТГ2). Мишенью антител при герпетиформном дерматите, который тесно связан с целиакией, является 3 тип ТТГ, который экспрессируется в коже. В норме активность этого фермента максимальна в клетках базального слоя кишечного эпителия, а также в подслизистом слое. У больных целиакией отмечается повышенная экспрессия ТТГ во всех слоях слизистой кишечника. Альфа-глиадин на 60% состоит из аминокислоты глютамина, который подвергается дезаминированию под действием фермента тканевой трансглутаминазы. Дезаминирование глиадина приводит к образованию неоэпитопов, содержащих отрицательно заряженную аминокислоту глютамат, которые имеют высокое сродство к HLA-DQ2 и DQ8, носительство которых предрасполагает к развитию целиакии. Необходимо отметить, что генотип HLA-DQ2 отмечается у 25-30% европейцев, однако далеко не у всех у них развивается целиакия.

Тканевая трансглутаминаза дезаминирует также ряд белков соединительной ткани в составе эндомизиальных и ретикулиновых волокон. Таким образом, иммунный ответ на экзогенный антиген ведет к появлению антител к альфа-глиадину, а также аутоантител, направленных против аутоантигенов эндомизия, ретикулина и тканевую трансглутаминазу.

В иммуноферментных тестах первого поколения для определения антител к тканевой ТТГ использовались антигены животных, прежде всего очищенный фермент из печени морской свинки. Однако низкий уровень очистки белка, а также наличие видоспецифичных эпитопов снижало специфичность теста. Второе поколение ИФА было основано на рекомбинантной ТТГ человека. За счет высоких аналитических параметров эти ИФА тесты в значительной степени вытеснили метод нРИФ для выявления антител к эндомизию. Высокая чувствительность ИФА тест-систем несомненно улучшает диагностику целиакии, однако тест-системы многих производителей имеют низкую специфичность, особенно при дифференциальной диагностике целиакии и других заболеваний ЖКТ. Изучение антигенной структуры молекулы ТТГ показало, что основной эпитоп антител при целиакии, является конформационным и образован ядром молекулы фермента. Аутоантитела к ТТГ, характерные для целиакии, подавляют активность фермента. В то же время, антитела к ТТГ, встречающиеся у больных с аутоиммунным гепатитом, циррозом, вирусными инфекциями, направлены к внешним доменам молекулы ТТГ. Этим может объясняться меньшая специфичность антител к ТТГ по сравнению с выявлением АЭА.

При сравнении антител к эндомизию класса IgA и антител к ТТГ антител показано, что АЭА являются значительно более специфичными, однако менее чувствительными. Это позволяет рекомендовать выявление антител к ТТГ в качестве скрининга аутоантител при целиакии, однако при положительном результате скринингового теста рекомендовано определение антител к эндомизию.

Для лабораторной диагностики целиакии используется выявление антител к ТТГ классов IgA и IgG. Наиболее специфичен тест для выявления антител к ТТГ класса IgA, которые отмечаются у 95% больных с дебютом целиакии. Аутоантитела класса IgA могут быть обнаружены в крови а также других биологических жидкостях, в том числе слюне и желчи. Выявление аутоантител класса IgG несколько менее специфично, так как они могут отмечаться при других воспалительных заболеваниях ЖКТ, однако они могут использоваться для диагностики целиакии у лиц с селективных дефицитом IgA. Существуют экспресс-тесты, основанные на выявлении анти-ТТГ класса IgA в слюне, однако они обладают низкой чувствительностью.

Антитела к глиадину в течении длительного времени (с 50-х годов прошлого века) оставались основным методом иммунологической диагностики целиакии. Строго говоря, глиадин не является аутоантигеном, однако иммунная реакция против глиадина запускает каскад иммунных реакций, в результате которого развивается аутоиммунное заболевание и появляются аутоантитела. Изучение молекулярной структуры белков в составе глютена привело к идентификации общей для них линейной иммунодоминантной аминокислотной последовательности QPEQPFP. Последний остаток глютамина в этой структуре является мишенью для фермента тканевой трансглутаминазы, под действием которой он превращается в глутамат. Изменение заряда молекулы приводит к лучшему связыванию ее с HLADQ2/8 и стимуляции иммунного ответа.

Длительное время для определения антител к глиадину использовали ИФА метод (тесты первого поколения). Антитела к очищенному альфа-глиадину пшеницы представляют собой сравнительно неспецифические тесты. В целях лабораторной диагностики целиакии используется определение антител к глиадину классов IgA и IgG. Антиглиадиновые антитела класса IgG чувствительны, но очень неспецифичны, и их можно рассматривать как показатель, отражающий воспаление в желудочно-кишечном тракте. Антитела класса IgA отмечаются у 30-40% больных с целиакией.

В настоящее время для практической диагностики рекомендованы только тесты для выявления антител к дезаминированным пептидам (DGP-пептидам). Эти тесты основаны на выявлении антител к иммунодоминантным аминокислотным последовательностям глиадина. Они несколько уступают по чувствительности и специфичности выявлению антител к тканевой трансглутаминазе IgA и антителам к эндомизию.

Выявление антител с помощью тестов второго поколения к диагностике целиакии показало, что антитела обладают очень хорошими клинико-диагностическими параметрами (т.е. встречаются исключительно на фоне целиакии и не встречаются при других аутоиммунных заболеваниях ЖКТ). Более того, выявление антител к тканевой трансглутаминазе в титре в 10 раз превосходящем верхнюю границу нормы позволяет с вероятностью 100% предсказать наличие изменений в стенке кишки. Подтверждение высоких титров ТТГ класса IgAс помощью выявления антител к эндомизию обеспечивает практически абсолютную уверенность в диагнозе.

Диагностика болезни: как понять, что есть непереносимость

Каждый врач понимает: диагностировать целиакию – большая ответственность. Тем самым ты обрекаешь пациента всю жизнь питаться исключительно безглютеновыми продуктами.

При диагностике надо помнить: эта болезнь может маскироваться под другие аутоиммунные и генетические заболевания. Например, диабет первого типа, ревматоидный артрит, расстройства щитовидной железы, болезнь Крона или синдром Дауна.

На первичном приеме врач внимательно расспросит вас о жалобах и проведет осмотр: определит массу тела, рост, индекс массы тела, упругость тканей, наличие отеков, мышечный тонус, проведет пальпацию живота. Допустим, симптомы говорят о целиакии, но как проверить наверняка, есть заболевание или нет?

Википедия говорит: «золотой стандарт диагностики — эндоскопия с биопсией и серодиагностика». Три слова выделены жирным шрифтом: первые два — про морфологический анализ, третье — про анализ крови.

Анализ крови на антитела

  • Серодиагностика — изучаем сыворотку крови и определяем антитела. Если в крови много определенных антител, значит, есть иммунная реакция на глютен.

Морфологическое исследование

  • Эндоскопия — смотрим на пищеварительный тракт изнутри с помощью зонда.

  • Биопсия — берем образец тканей и смотрим, есть ли отклонения, свидетельствующие о целиакии.

Генетическое исследование

Допустим, мы сделали все эти анализы. Но как узнать, что именно у пациента: генетическая предрасположенность, аллергия или НЦЧГ? С помощью ДНК-теста, как минимум, можно исключить первый, самый неблагоприятный вариант.

Целиакия может развиться только у людей, имеющих определенные изменения в ДНК. Если «прочитать» нужные гены, можно подтвердить или исключить истинную, генетически обусловленную целиакию. А после этого уже назначать лечение.

Генетические маркеры являются ценными еще и потому, что безглютеновое питание никак на них не влияет. Все остальные анализы зависят от того, следует ли пациент на особом рационе или нет.

Непереносимость глютена: лечение и профилактика

В положительных анализах ничего хорошего, конечно, нет. Но жить с этим можно.

Питание и диета

По сути, единственный метод лечения целиакии и профилактики ее осложнений — строгий безглютеновый рацион. Увы, пожизненный.

Важно отказаться не только от «явного» глютена (хлеб, булки, макароны, манка, перловка, булгур, кус-кус, полба, спельта, тритикале, камут), но и тех, которые содержат «скрытый» глютен. В последних клейковина используется как пищевая добавка в процессе производства.

Совсем экзотика — получить значимую порцию глютена из непищевых продуктов. Например, из клея на почтовых марках и конвертах, губной помады, зубной пасты, оболочки таблеток. Риск небольшой, но и его стоит учитывать.

Понятно, что запрещено. А что можно? Овощи, фрукты, бобовые, ягоды, мясо, яйца, рыбу, молочные продукты, растительные и сливочные масла. По факту, доступны все продукты для здорового, полноценного и сбалансированного питания.

Единственный момент — зерновые все-таки нужны, даже пациентам с целиакией. Но и тут есть безглютеновые опции: коричневый, черный или дикий рис, киноа, амарант, гречка, кукуруза, кукурузная мука, попкорн, просо, безглютеновый овес, сорго и теф. Хорошая привычка: искать стикер «Gluten Free» на упаковках.

Важно понимать: употребление глютеносодержащих продуктов — обязательный, но не единственный фактор целиакии. Главный фактор — генетическая предрасположенность.

Наблюдение врача

Пациентам обязательно требуется медицинское наблюдение. На фоне безглютенового рациона врач оценивает самочувствие пациента, изменения в анализах крови и определяет ответ на терапию.

В большинстве случаев безглютеновый рацион способствует заживлению кишечных стенок. Ребенок может пройти лечение за 3-6 месяцев. Взрослому для полного излечения может потребоваться несколько лет.

И даже когда слизистая полностью заживет, рекомендуется и дальше соблюдать диету. А в некоторых ситуациях может требоваться повторная эндоскопия с биопсией.

Профилактика

Коротко: ее нет. Продолжительное грудное вскармливание, ограниченное введение глютеносодержащего прикорма или отсроченное введение глютена — все эти гипотезы разбиваются в пух и прах многоцентровыми рандомизированными плацебоконтролируемыми исследованиями.

Единственный правильный путь при целиакии:

  1. Четко диагностировать болезнь.
  2. Соблюдать строгую диету.
  3. Наблюдаться у врача.